Rosa Yáñez: "Los investigadores básicos vibramos con estos casos, queremos conseguir explicaciones de por qué han remitido de forma espontánea"
Rosa Yáñez es doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid, lleva más de 16 años dedicados a la investigación en el CIEMAT (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas) en el que forma parte de la unidad de Terapias Innovadoras en el sistema Hematopoyético.
Posee una amplia experiencia en el campo de la investigación básica y en el área de la terapia génica y celular. Un trabajo que define como la inquietud y pasión por propio conocimiento. / Imagen cedida
¿En qué estáis trabajando en estos momentos?
Trabajamos en Terapias Innovadoras en el Sistema Hematopoyético, entre las enfermedades raras que estudiamos está la anemia de Fanconi, en la que se produce nuestro caso más cercano a las remisiones espontáneas.
Los pacientes empiezan teniendo problemas que afectan a la célula CD34, la célula madre hematopoyética, que se exhausta y cada vez hay menos cantidad. Esto provoca problemas en la reparación del DNA y al final genera cánceres y fallo de médula.
¿En qué consisten estos casos de remisión?
Hay pacientes que tienen dos tipos de hematopoyesis. La endógena, que está enferma, y también la que, de forma natural, se ha corregido de manera espontánea. Como conviven las células corregidas con las defectuosas, a estos pacientes se les denomina “mosaicos”.
¿Qué aporta esa corrección? ¿Son pacientes sanos?
En las muestras, comprobamos que sus células no eran como las de un donante sano, pero tampoco era un Fanconi. Se quedan en un punto intermedio. Los niños con anemia de Fanconi tienen una esperanza de vida de 14-15 años. Sin embargo, los mosaicos sobreviven mucho más tiempo porque su hematopoyesis es correcta.
¿Con qué frecuencia aparecen los mosaicos?
Si hay unos 200 pacientes con anemia de Fanconi en el registro, no llegará a 10 que sean mosaicos. El porcentaje es muy bajo y cada uno es distinto, es muy difícil sacar conclusiones generales para aplicar al resto.
¿Qué aportaron estos casos a la investigación de la enfermedad?
Estudiando a estos pacientes fue cuando decidimos empezar con el ensayo de terapia génica para simular lo que les había ocurrido. Los mosaicos nos proporcionaron toda la información necesaria: comportamiento de las células, cantidad de células que había que trasplantar para ofrecer una ventaja proliferativa y evitar el fallo de médula ósea.
"Los mosaicos nos proporcionaron toda la información necesaria para el desarrollo de terapia génica aplicada a la anemia de Fanconi"
¿En qué consiste el procedimiento?
Extraemos sus células CD34, las corregimos y volvemos a introducirlas. Como estos pacientes van perdiendo cada vez más células CD34, en su médula hay hueco y permite que las corregidas injerten y den progenie. Siguen teniendo problemas de reparación del DNA, pero les evita el fallo de médula. Pueden desarrollar tumores de cabeza y cuello, en la zona oral, en el útero… pero viven.
¿Por qué no se corrige completamente?
A los pacientes con Fanconi no se les podía acondicionar porque tienen defectos en la reparación del DNA y la quimio produce bastante daño que la célula no es capaz de reparar. No podemos eliminar toda la hematopoyesis endógena y defectuosa porque no se les puede someter a estos tratamientos. Nuestros pacientes, tratados con terapia génica, van a actuar como mosaicos.
¿Cómo descubristeis estos casos de mosaico?
Fue pura casualidad. Hace 20 años se estaba estudiando cómo afectaban las radiaciones sobre el sistema hematopoyético y llegaron unas muestras de Fanconi que tenían defectos en reparación del DNA. Mi jefe fue estudiándolo y encontró una asociación española que tenía a todos los pacientes registrados. Descubrió que existían pacientes que habían revertido de forma espontánea y empezaron a trabajar con esas muestras. Es importante que las asociaciones de enfermos se unan y que se den a conocer para llegar a los investigadores y a las empresas farmacéuticas.
¿Cuánto tiempo duró la investigación?
Empezamos a trabajar en el año 2000 y a lo largo de 10 años se hicieron todas las pruebas y ensayos de seguridad. Tardamos 3 años más hasta que las agencias reguladoras lo autorizaron para el ensayo clínico. Pero la normativa de medicamentos de terapia avanzadas había cambiado y necesitábamos una instalación especial, una sala GMP, con todo lo que ello implica: documentación, formación de personal, vigilancia de la sala, controles, auditorías… Nos llevó otros 3 años.
En 2016 empezamos con el primer ensayo clínico, que terminamos en 2019 con el último de los 10 pacientes tratados. Casi 20 años para conseguirlo.
¿El proceso suele ser tan largo?
El primero fue muy lento porque era un novato, pero facilitó que futuras investigaciones fueran más deprisa. Con el déficit de Piruvato Quinasa tardamos unos 6-8 años y con la inmunodeficiencia LAD-I han sido unos 5 años.
Lo más importante, lógicamente, es la calidad del producto y que no genere daños al paciente. Hay mucha legislación, mucha burocracia y muchos trámites. Lleva mucho tiempo.
¿Cuál es el mayor problema con el que se topa la investigación básica?
El económico, la financiación de los proyectos. En nuestro caso, con la anemia de Fanconi, se pidió financiación al Instituto de Salud Carlos III y a la Comisión Europea para la Fase I. Después ya no podíamos hacerle frente a la Fase II económicamente y tuvimos que buscar un promotor externo. Tuvimos suerte y apareció una compañía interesada que ha invertido en el proyecto. Es imposible afrontarlo desde el ámbito académico y más en medicina personalizada.
Se publican casos clínicos sobre remisiones espontáneas, ¿por qué no se trasladan a la investigación?
Por esto mismo, muchas veces no es rentable económicamente. Suena fatal.
Los investigadores básicos vibramos con estos casos, queremos conseguir explicaciones de por qué han remitido de forma espontánea, identificar las rutas alteradas que justifican la regresión… Pero luego hay que pasar a la investigación aplicada, trasladarlo a un ambiente económico.
Son casos de estudio para ese paciente en ese caso concreto. Los posibles promotores hacen sus balances y no compensa porque no pueden aplicarlo.
El salto resulta difícil. Es duro.
En una situación ideal, con financiación, ¿qué necesitaríamos para estudiar las remisiones espontáneas?
Necesitas instalaciones adecuadas, personal formado, agilidad en agencias reguladoras y en los trámites y apoyo de las instituciones.
Las remisiones en cáncer son esenciales para saber por qué el sistema inmune falló y qué hacer para que actúe. Las muestras de estos pacientes son vitales, justo el que ha remitido es el que tiene la respuesta en su cuerpo. Pero aquí te encuentras con otro problema.
¿Con cuál?
Las muestras no llegan. Al paciente se le da de alta y se pierde porque está encantado de la vida. Es normal, ya lo ha pasado bastante mal… física y emocionalmente.
Pensemos además que, en las remisiones espontáneas, tienes que decidir llevar a un estudio no un problema, como suele ocurrir, sino algo que se ha solucionado. Incluso si el paciente no desaparece, la investigación en los hospitales está limitada al tiempo que tienen los médicos, que están saturados y centrados en el tratamiento del paciente, o a si cuentan con un equipo de investigación.
¿Qué se podría hacer para obtener esas muestras?
Un paciente con regresión espontánea tiene que saber que sus muestras son oro y no podemos dejarlo escapar. Hay que estar concienciado y transmitírselo, porque estos casos son una joya, y su experiencia y su muestra pueden ser esenciales. Tampoco pasa nada por un poco de sangre cada tres meses y hacer un seguimiento. Y el médico y el investigador también tienen que estar pendientes.
"Un paciente con regresión espontánea tiene que saber que sus muestras son oro"
¿Cuál es la relación entre estas instituciones?
Creo que el contacto entre investigador básico y hospital es esencial. Es muy importante que en los hospitales haya unidades de investigación, sea multidisciplinar y que haya interacción.
Buscamos lo mismo y el beneficio es para todos: para la empresa, para el médico que tiene un tratamiento, para el paciente porque se va a curar y para los investigadores.
Cada uno sabe de los suyo y, juntos, sabemos mucho más.