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REMISIONES ESPONTÁNEAS: CUANDO EL CÁNCER DESAPARECE

La desaparición parcial o completa de tumores sin tratamiento o con uno inadecuado es un fenómeno anecdótico que se lleva observando siglos y cuyo origen es un enigma científico

 LUR HERRERO

Probablemente, las remisiones espontáneas hayan ocurrido desde que el mismo cáncer existe, pero los registros de los que tenemos constancia se remontan a principios del s.XIX.

El concepto “remisión” significa que la progresión del cáncer se ha detenido y el de “regresión” que la progresión se ha invertido y al acompañarla del término “espontánea” implica que ha ocurrido en ausencia de una causa aparente.

Los médicos Tilden C. Everson y Warren H. Cole, autores de referencia en el estudio de las remisiones espontáneas, revisaron la literatura médica entre 1900 y 1965 en busca de los mejores ejemplos del fenómeno en los que describen 176 casos de regresiones espontáneas en cáncer. Analizando también Warren H. Cole en 1974 el propio concepto “espontáneo”, al que consideraba un término equivocado, ya que “evidentemente existe una causa de la regresión, pero no se conoce” por lo que habría sido más acertado denominarlas remisiones “ideopáticas” o “biológicas”.

xisten ocasiones en las que el cáncer, simplemente, desaparece. Es un fenómeno muy poco frecuente denominado remisión espontánea en el que un tumor, en ausencia de tratamiento o bajo un tratamiento que se considera inadecuado para la recuperación, desaparece total o parcialmente.

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Metáfora visual del fenómeno "regresión espontánea" | Creación propia

Aunque a lo largo de los siglos se han reportado estos casos y cada vez están mejor estudiados, sus causas y mecanismos todavía son objeto de debate en la comunidad científica.

Un fenómeno con largo recorrido

Tenemos constancia de pacientes con tumores desde el antiguo Egipto en el que se describían intervenciones de mastectomía (extirpación de la mama) y, de igual manera, las primeras referencias a la inmunoterapia y a las regresiones espontáneas se remontan a los escritos del Papiro de Ebers (1550 a.C.) atribuidos al médico egipcio Imhotep (2600 a.C.), que recomendaba como tratamiento el uso de cataplasmas seguidos de una incisión del tumor que generaba una infección en el lugar deseado con el objetivo de provocar una regresión.

Si con los tratamientos actuales este fenómeno nos llama la atención y nos sugiere incógnitas, no es de extrañar que durante siglos se les haya atribuido explicaciones mágicas o divinas. Además, uno de los primeros antecedentes conocidos se atribuye a un joven sacerdote, Peregrino Laziosi.  

Según la información disponible, a finales del s.XIII, San Peregrino desarrolló un tumor óseo del pie que necesitaba amputación y que había progresado a otras zonas como la piel. La leyenda cuenta que, tras sus oraciones, el tumor había desaparecido y no fue necesaria amputación. Murió a los 80 años, sin que el tumor reapareciera. Su historia le ha llevado a ser conocido como protector para los pacientes con cáncer y, en ocasiones, se hace referencia a los casos de remisión espontánea como “tumores de San Peregrino”.

Los tumores de San Peregrino, admirados como “milagros”, han sido de real importancia para la Iglesia Católica. Reflejo de ello fue la anécdota curiosa que vivió José Gómez Codina, jefe de servicio de Oncología Médica del Hospital Universitari i Politècnic La Fe. El caso fue el de un paciente con un linfoma de células del Manto que, en una de las recaídas de la enfermedad, abandonó el tratamiento y se aclamó a un beato. Meses después llegaron unas monjas a su consulta, “querían que certificara el milagro para poder ir a Roma y hacerlo santo. Al parecer, necesitaban dos milagros y ya tenían uno confirmado”, comenta.

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"San Pellegrino", óleo sobre tela | Giacomo Zampa (s.XVII)

El oncólogo Gómez Codina analizó y valoró el caso, y escribió un informe en el que detallaba que no podía afirmar la excepcionalidad del caso ya que, aunque poco frecuentes, era un fenómeno descrito en muchas ocasiones y tumores, “desde el absoluto respeto, dije que no podía certificar que se debiera a una intervención milagrosa”. Una respuesta que -cuenta- no fue bien acogida, “tuvieron una reacción violenta, pero no las culpo, se quedó todo en una curiosa anécdota”.

Inmunoterapia: una historia en común

Es inevitable no vincular la historia de las regresiones espontáneas con la de la inmunoterapia. En su libro divulgativo sobre el cáncer “Clar i Ras”, la oncóloga Àngels Royo, como si de un nuevo episodio de Star Wars se tratase, lo denomina “El retorno de la inmunoterapia” y señala que “esta terapia trending topic es más un revival que un new arrival”. Lo mismo ocurre con las remisiones espontáneas.

El papel del sistema inmune contra el cáncer ha sido ampliamente debatido. Todo parece indicar que en el cáncer sí se desarrolla una respuesta inmune. Mercedes López Santalla, bioquímica, doctora en inmunología e investigadora del CIEMAT, señala que “en la proliferación celular puede haber errores, es algo que siempre está ocurriendo. De hecho, se suele decir que estamos llenos de células tumorales”. No es de extrañar si pensamos que, aproximadamente, se produce una mutación por año y por célula, y hay alrededor de 50 billones de células en nuestro cuerpo, aunque sólo un número relativamente pequeño de mutaciones afecta al riesgo de cáncer.

La doctora López Santalla señala que “el sistema inmune es capaz de detectar estas células como extrañas continuamente y consigue que no proliferen porque logra atacarlas y bloquear su crecimiento. Siempre estamos en un equilibrio”. Es lo que se ha denominado teoría de la “inmunovigilancia del cáncer” por la cual el sistema inmunitario reconoce y elimina células cancerosas antes de desarrollarse y que puedan ser detectadas clínicamente.

Es en los momentos en los que se rompe este equilibrio, en el que la balanza cede hacia las células tumorales y escapan al proceso de bloqueo del sistema inmune, dando lugar a su proliferación y al cáncer.

En las últimas décadas, se ha analizado la histología de diferentes tumores humanos y se ha observado la presencia de células macrofágicas, dendríticas, polimorfonucleares, natural killer, células B ocasionales y células T. La presencia de algunas de estas células inmunitarias sugiere un intento del sistema inmune por detectar y destruir células tumorales emergentes.

Uno de los primeros estudios sobre la activación del sistema inmunitario contra el cáncer la llevó a cabo William Coley, considerado el “padre de la inmunoterapia”.

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El dr. William Coley, considerado el "padre de la inmunoterapia".

Cortesía Memorial Sloan Kettering Archives.

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Coley WB. El tratamiento de tumores malignos mediante inoculaciones repetidas de erisipela. Dominio público. Accesible en Wellcome Collection

En 1891, William Coley procedió a administrar una solución de bacterias infecciosas a algunos de sus pacientes con cáncer terminal para los que no se podía emplear la cirugía, que era el método estándar de la época. Esta solución causaba una enfermedad de la piel llamada erisipela.

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Regresión espontánea tras erisipela accidental en paciente con sarcoma. | Coley, WB

Cortesía Royal Society of Medicine

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Paciente con sarcoma tras 3 meses de tratamiento, reducción a 1/3 del tamaño del tumor original | Coley, WB

Cortesía Royal Society of Medicine

Coley fue mejorando su “cóctel” bacteriano para lograr obtener los efectos deseados de la erisipela, como la fiebre alta, sin tener que contraer la enfermedad en sí, y creó lo que se conoce como toxina de Coley” que funcionaba estimulando una respuesta en algunos tipos de cáncer. Aunque prometedora, la toxina era bastante imprecisa. Tras su muerte y con la irrupción de nuevas opciones terapéuticas antitumorales, como la radioterapia y quimioterapia, esta práctica se abandonó.

Sin embargo, dejó un legado que ha llegado hasta nuestros días, la idea de fortalecer las defensas naturales para atacar las células tumorales con el objetivo de conseguir tratamientos menos tóxicos y alargar la supervivencia de los pacientes.

Hoy en día, hay inmunoterapias que siguen la idea de Coley y se basan en infecciones. Es el caso uno de los tratamientos estándar del cáncer de vejiga, para el cual se emplea la terapia del bacilo Calmette-Guérin, que nació de la vacuna contra la tuberculosis, cuyo efecto antitumoral se había detectado en los pacientes fallecidos por tuberculosos. En 1976, Morales, Eidinger y Bruce lograron establecer el nexo entre el bacilo Calmette-Guérin y el cáncer de vejiga, pudiendo reactivar la respuesta del sistema inmune y que justo son las adecuadas para atacar las células del cáncer de vejiga.

Frecuencia e incidencia

También se ha debatido mucho sobre la frecuencia de estos casos, aunque se estima que podría darse en 1 de cada 60.000 a 100.000 casos. Aun así, depende en gran medida del tipo de tumor. Hay neoplasias que sufren regresiones de este tipo con más frecuencia, como pueden ser el cáncer de riñón, neuroblastoma, cáncer de mama, melanoma, coriocarcinoma, leucemias y linfomas.

Es importante puntualizar que este fenómeno no es sinónimo de curación, de hecho, en la mayoría de los casos, el paciente recae, por lo que debe mantenerse bajo observación y seguimiento.

El melanoma es un tipo de cáncer en el que se observa más frecuentemente este fenómeno. Aproximadamente el 25% de los melanomas que se limitan a una zona pequeña sufrirán una remisión y 1 de cada 2000 casos que se hayan propagado ampliamente tendrán una regresión completa de manera espontánea, aunque sigue siendo un fenómeno raro.

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Ilustración de una regresión tumoral en cáncer de mama | Creación propia 

Hipótesis y mecanismos

Donald MacAdam, autor de Spontaneous Regression”afirma que “incluso sin entender qué ha sucedido, sabemos que algo ha pasado, y el fenómeno en sí es una evidencia convincente de que el cuerpo humano es, al menos en ocasiones, capaz de deshacerse del cáncer”.

Warren H. Cole (1974) señala que “cada tipo de cáncer es muy diferente a los demás, por lo que parece probable que haya muchas causas diferentes de regresión espontánea”, algunos de los mecanismos probables que se enumeran en la literatura médica son factores inmunológicos, hormonales, tras un trauma, por radiación, infección, medicamentos o tras la eliminación de los agentes cancerígenos. Otros señalan la apoptosis (muerte celular programada) o las condiciones del microambiente del tumor, vinculados con supresores oncogénicos del ADN.

La mayoría de los autores que mencionan una posible causa en los casos clínicos lo hicieron señalando mecanismos hormonales o inmunológicos. Es posible, además, que algunas de las hipótesis que se plantean tengan mecanismos cruzados y sean responsables de desencadenar una respuesta inmunológica suficiente para causar una regresión.

De estas hipótesis, la más reiterada es la que considera el sistema inmune como agente esencial de las remisiones espontáneas. Según esta teoría, el sistema inmune generaría una respuesta para los antígenos en una infección y, al parecerse a las proteínas que está expresando el tumor, se produciría una reacción por la que, el sistema inmune conseguiría atacar al microorganismo objeto de infección, pero también a las células del tumor.

Remisiones espontáneas: cuando el cáncer desaparece (Mecanismos)

Remisiones espontáneas: cuando el cáncer desaparece (Mecanismos)

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Es la que explicaría las regresiones que han tenido que ver con infecciones, incluyendo difteria, gonorrea, influenza, malaria, sarampión, viruela y tuberculosis.  Si también es cierto que las complicaciones infecciosas constituyen una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con cáncer.

Tampoco son pocos los casos en los que estas regresiones espontáneas se relacionan con el uso de terapias alternativas o el efecto placebo.

Para la oncóloga y divulgadora médica, Àngels Royo, “es humano y comprensible intentar buscar cualquier tipo de solución si tienes una enfermedad grave” y señala que lo más importante es compartir las inquietudes en la consulta: “Tenemos que concienciarnos de que no es algo ajeno a nosotros, si no ofrecemos herramientas e información al paciente, este la buscará donde sea”.  Añade que algunas terapias pueden interferir en el tratamiento o ser dañinas: “da igual que algo sea natural, hay quimioterápicos que vienen de las plantas, como los taxanos que vienen del tejo, los alcaloides de la vinca y otros muchos fármacos. Las plantas también son química y hay que hablar con el médico para ver si es inocuo o puede alterar el tratamiento”.

El doctor Josep Toro, psiquiatra y psicólogo clínico, considera fundamental señalar que “el efecto placebo no se reconoce como curador de ninguna enfermedad grave o importante, mucho menos de un cáncer”. En su libro “Placebos, fármacos y psicoterapias” también apunta que “no hay pruebas de que un placebo pueda reducir un tumor, pero sí de que pueda aliviar los síntomas de un cáncer y los efectos secundarios de su tratamiento”.

Por su parte, el doctor Tilden Everson (1964), creyó pertinente remarcar que “la posibilidad estadística de que se produzca una regresión espontánea en cáncer es tan extremadamente pequeña que cualquier paciente sería insensato si rechazara los métodos de tratamientos ortodoxos con la esperanza de que su cáncer retrocediera espontáneamente”.

Descripción de casos

Cuando hablamos de cáncer, no podemos hablar de una única enfermedad, sino de un conjunto de enfermedades distintas que tienen en común un incremento de células que pueden invadir otras zonas y que van perdiendo sus funciones originales y causando fallos en los órganos. Sin embargo, las remisiones espontáneas se han descrito en prácticamente todos los tipos de cáncer.

En sus 40 años de carrera, el oncólogo José Gómez Codina, ha podido observar este fenómeno en cuatro ocasiones: “Para quienes tenemos la suerte de tratar tumores hematológicos, donde se producen más este tipo de fenómenos, llaman la atención, pero sorprenden menos”. Tres de sus casos fueron linfomas, pero también tuvo uno en un tumor sólido, en un carcinoma suprarrenal con nódulos pulmonares múltiples de gran tamaño, “fue algo sorprendente para todos. Es algo tan exorbitantemente infrecuente que nos quedamos alucinados”.

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Bessie Dashiell, una de las primeras pacientes de cáncer del dr. Coley, y el joven John D. Rockefeller Jr.

Cortesía de Rockefeller Archive Center

En aquella ocasión, cuando prácticamente no había tratamiento útil para ese tumor, la metástasis se redujo hasta desaparecer por completo. Gómez Codina pronostica que, sin la regresión, probablemente hubiera vivido menos de un año; sin embargo, el paciente vivió 8 años sin dificultades, hasta que recayó y el tumor progresó.

En el Hospital Universitario Fundación Alcorcón, el Médico Especialista en Oncología Médica, Xabier Mielgo, y su equipo detectaron un caso de regresión tumoral espontánea tras infección por SARS-Cov2. Se confirmó el diagnóstico de carcinoma epidermoide de pulmón con presencia de una masa de hasta 4 cm de diámetro. Pendientes de la cirugía, el paciente, que había ingresado anteriormente por crisis epilépticas, padeció desorientación y fiebre. Tras diversas pruebas y PCR, se confirmó neumonía vírica por COVID-19.

Al retomar el tratamiento oncológico, se realizó un TAC que revelaba una respuesta del tumor, cuya masa había disminuido notablemente y había hecho necrosis central, que también es una forma de respuesta. La hipótesis planteada relaciona la regresión con el estado de hiperinflamación que crea el coronavirus en su segunda fase de la enfermedad con el reclutamiento de células del sistema inmune y, de manera colateral, pudiera haber reconocido el tumor y atacarlo.

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Accede al webinar “A propósito de casos…” de la Sociedad Española de Inmunología para ver la presentación del caso clínico. Clic aquí.

Retos y posibilidades 

En la división de Terapias Innovadoras del CIEMAT, las doctoras Rosa Yáñez y Mercedes López Santalla trabajan en un tratamiento para la anemia de Fanconi, una enfermedad rara para la que han desarrollado una terapia génica basada en pacientes cuya hematopoyesis se ha corregido de forma natural. Estos pacientes han sido denominados “mosaicos” ya que conviven las células corregidas de manera espontánea con las defectuosas. Estudiando a los mosaicos, el grupo ha podido desarrollar un tratamiento para estos pacientes que, de otra manera, sufren problemas en la reparación del ADN que desembocan en cánceres y fallo de médula. Como en estos casos, “justo el paciente que ha remitido es el que tiene la respuesta en su cuerpo”, comenta Rosa Yáñez.

Todos los entrevistados y literatura consultada coinciden en la dificultad de construir un cuerpo de conocimiento con respecto a las remisiones espontáneas.

Las reglas de la ciencia requieren que un estudio pueda ser observado ampliamente, documentado, y que sea reproducible y las remisiones espontáneas se encuentran en este proceso con varios problemas, al ser eventos únicos e infrecuentes, es difícil conseguir una muestra mínima y representativa, así como poder analizar el fenómeno y reproducirlo.

La doctora Rosa Yáñez comparte la pasión de los investigadores básicos por este tipo de casos: “Queremos conseguir explicaciones, identificar las rutas alteradas que justifican la regresión, pero es difícil trasladarlo a un ambiente económico al no poder aplicarlo. Muchas veces no es rentable económicamente, resulta duro”. Además, “tienes que decidir llevar a estudio no un problema -como suele suceder- sino algo que se ha solucionado, el paciente ya lo ha pasado bastante mal y se pierde su rastro”. 

Mercedes López Santalla, investigadora del CIEMAT, destaca otras dificultades: “Es muy complejo caracterizar el sistema inmune del propio paciente antes y después de la regresión espontánea”. El porcentaje tan bajo de casos hace muy complicado poder extrapolarlo y llevarlo a estudio, sin embargo, “es en lo que se basa la inmunoterapia”.

Àngels Royo nos cuenta que “sería ideal poder coger todas las muestras posibles y analizarlas, aunque realmente esto es difícil si ha habido una respuesta completa, ya que no habrá de dónde coger la muestra”. De sí ser posible, por ejemplo, en una respuesta parcial, “sería muy interesante estudiar los casos a todos los niveles con marcadores moleculares”.

José Gómez Codina ha tenido la oportunidad de revisar la histología de su último caso de remisión espontánea, con una paciente con linfoma folicular, pero, comenta: “hasta donde somos capaces de determinar, no tiene ninguna característica especial”. Señala que sería interesante hacer un estudio retrospectivo, pero para ello necesitarían juntar una muestra mínima de 15-20 casos y hacer estudios genéticos masivos, NGS, buscar genes mutados. “Parece imposible, te ocurre uno cada 10 años”, comenta. Señala que la alternativa es la investigación historiográfica, a base de sumar casos anecdóticos, “pero esto tiene muy poco rigor científico”.

Un paciente aislado no es significativo y, para este tipo de casos, Àngels Royo señala que cada vez se está trabajando más en grupos cooperativos, redes de oncólogos, “es especialmente útil en casos complejos o especiales como estos”. Es, por ejemplo, lo que hace el grupo Gehti (Grupo Español de Tumores Huérfanos e Infrecuentes) que genera bases de datos de tumores poco frecuentes con los que un oncólogo puede encontrarse con un solo caso en su carrera.

El doctor Andrés Cervantes, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Clínic de València y presidente electo de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), señala: “Lo raro no es solamente lo poco frecuente, sino lo único en su especie. Los mecanismos de enfermedades únicas en su especie nos aportan conocimientos globales para la medicina que tienen una función extraordinaria”. Y, asegura: “Estoy convencido de que estos raros eventos de remisión espontánea podrían enseñarnos mucho de cómo y por qué ocurren y tener un impacto en el tratamiento del cáncer”.

El resto de los autores tienen visiones parecidas a esta, la doctora Rosa Yáñez cree que es importante concienciar al paciente: “Debe saber que es una joya, su experiencia y su muestra son esenciales”. La doctora López Santalla también coincide: “Pese a la complejidad, es en lo que se basa la inmunoterapia y creo que es la línea en la que siguen los tratamientos del cáncer y la medicina personalizada y de precisión”. Para todos ellos, el futuro de la investigación oncológica.

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